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[AHA2011]PI3K的构成激活未能阻止过度负荷诱导的肥厚心肌细胞的线粒体或收缩功能障碍
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 编辑:国际循环网 时间:2011/12/22 14:13:07 关键字:线粒体 心肌肥厚 信号传导 转基因模型 

  为适应生理性心脏肥大,增加脂肪酸线粒体氧化(FAO)能力必需依赖1A级磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导(O’Neill et al Cell Metabolism, 2007)。为明确PI3K信号传导是否调节病理性心肌肥厚的线粒体功能,本研究考察了组成性激活突变基因(caPI3K)转基因或显性阴性的(dnPI3K) PI3K t转基因过表达并经横断主动脉收缩(TAC)的小鼠的心肌细胞的线粒体和收缩功能。WT,caPI3K和dnPI3K 小鼠TAC处理后的心脏重量相似,但分别与各自基线水平相比(分别为44.1 ± 9.7 vs. 31.2 ± 5.6 vs. 81.9 ± 23.5 %),均显著增加几倍(P<0.05),各组基线水平的差异是由于心脏大小所致。TAC处理后,PI3K的活性通过测定Akt/PKB的 Ser 473和Thr308的磷酸化作用,发现与WT组小鼠相比,caPI3K组小鼠Ser 473和Thr308的磷酸化作用分别增加2.0和5.5倍(P<0.05);而dnPI3K组的活性分别下降0.7和0.8倍。TAC处理后,所有基因型小鼠的肥大标志物BNP,ANP和ACTA1水平均下降。TAC处理并未影响所有基因型小鼠的缩短分数和+ dP/dt的下降趋势。在基线水平,ADP刺激线粒体最大耗氧量(VADP,WT:caPI3K:dnPI3K为13.6±0.5:15.9±0.9:13.7±0.6 nmolO2/min/m gdw, P<0.05),ATP的合成分别为31.2±3.9 :36.3±3.6:26.8±4.7 nmol/min/mgdw, P<0.05), caPI3K组小鼠心脏对底物棕榈酰肉毒碱的消耗较高,但TAC处理后,所有基因型小鼠的VADP(WT:caPI3K:dnPI3K,11.0±0.4:12.3±0.5:11.9±0.5)和ATP的合成 (WT:caPI3K:dnPI3K,28.6±2.4:26.9±2.7 :25.0±1.7)均显著地相等地下降。sham caPI3K组小鼠心脏FAO和OXPHOS基因的表达未见变化,但sham dnPI3K组表达下降。TAC处理后,WT 和caPI3K组小鼠心脏的这些基因的表达水平均同等降低,且在dnPI3K组进一步下降。因此,PI3K的活性调节非应激心脏和生理性肥大心脏的线粒体功能,PI3K信号传导是线粒体适应压力超负荷心肌肥厚不可或缺的要素。

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