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[AHA2011]HDAC抵制剂通过钝化异常心肌细胞自噬从而保护心脏
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 编辑:国际循环网 时间:2011/12/22 14:13:07 关键字:心力衰竭 缺血再灌注 梗死面积 心室重构 

  介绍:在心脏病理机制中,自噬是一个进化上保守的,溶酶体依赖性的蛋白质和细胞器官重复利用的活性。基底细胞自噬是促存活;但是,过度紧张诱导的自噬是不适宜的,并促进心脏衰竭。我们推测自噬是心衰治疗的一个靶标。
  方法:通过横断主动脉收缩(TAC)诱导心肌肥厚;利用制滴菌素A(TSA)或FDA批准的抗癌药(伏立诺他,Vorinostat)制备组蛋白去乙酰化酶抵制剂(HDACi)。通过LAD结扎45 分钟后再灌注24小时造成缺血再灌注(IR)损伤模型。
  结果:通过α- MHC GFP-LC3的转基因技术检测LC3-II 水平和GFP-LC3点纹发现TAC可激活细胞自噬(n=5, p<0.01)。在α- MHC Beclin 1转基因小鼠中,我们发现TAC诱导的肥大细胞体积显著增大(与野生型小鼠相比,增高2-3倍,n=7-10, p<0.001),心肌收缩功能迅速下降,应激诱导的心肌细胞自噬活性增强。TSA通过抑制细胞的过度增长抑制细胞自噬反应(n=10-13, p<0.001),且细胞的收缩功能得到修复(n=10-13, p<0.01)。这些数据表明,自噬促进应激诱导的心肌肥厚。在培养的新生大鼠心室肌细胞中(NRVMs),敲除自噬的关键基因ATG5和Beclin 1减弱肥大细胞对去氧肾上腺素(PE)或内皮素-1的应答能力。Vorinostat同样抑制PE诱导的NRVMs的自噬活性(n=4, p<0.001),呈剂量依赖性减少I/R诱导的心肌梗死面积(最高剂量抑制达60%,n=3-4, p<0.01),且心室收缩功能获得修复(n=3-4, p<0.01)。在NRVMs模拟I / R试验,Vorinostat钝化缺血诱导的自噬通量的变化。
  结论:应激诱导的自噬通量是心肌肥厚性生长的必要因素,但这不利于心脏功能。HDACi通过调节心肌细胞的自噬通量来减少梗死面积并修复心脏功能。总而言之,这些数据表明,以自噬细胞作为一个独特的细胞靶点,在治疗过程中,逐步增加剂量,从而影响心脏衰竭的发展和进展。

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